Jardiance

Tindakan

Ubat hipoglikemik, perencat daya saing-glukosa co-transporter 2 (SGLT2) yang boleh dibalik, kuat dan selektif. Ia tidak menghalang pengangkut glukosa lain yang penting untuk pengangkutan glukosa ke tisu periferal dan 5.000 kali lebih selektif untuk SGLT2 daripada SGLT1, pengangkut utama yang bertanggungjawab untuk penyerapan glukosa dari usus. SGLT2 sangat dinyatakan pada buah pinggang, sementara ekspresinya pada tisu lain rendah atau sifar. Ia bertanggungjawab sebagai pengangkut terpenting untuk penyerapan semula glukosa dari filtrat glomerular kembali ke aliran darah. Pada pesakit diabetes jenis 2 dan hiperglikemia, lebih banyak glukosa disaring dan diserap. Empagliflozin meningkatkan kawalan glisemik pada pesakit diabetes jenis 2 dengan mengurangkan penyerapan semula glukosa buah pinggang. Jumlah glukosa yang dikeluarkan oleh buah pinggang oleh mekanisme perkumuhan kencing ini bergantung pada kepekatan glukosa darah dan nilai GFR. Inhibisi SGLT2 pada pesakit dengan diabetes jenis 2 dan hiperglikemia menyebabkan glukosa berlebihan dikeluarkan dalam air kencing. Selepas pemberian oral, empagliflozin cepat diserap, dengan Cmax dalam plasma kira-kira 1.5 jam selepas dos. Selepas itu, kepekatan plasma menurun secara bifasik dengan fasa pengedaran yang cepat dan fasa terminal yang agak perlahan. Selepas pemberian larutan empagliflozin secara oral, penembusan ke dalam eritrosit adalah sekitar 37%, dan pengikatan protein plasma - kira-kira 86%. Tidak ada metabolit utama empagliflozin yang dikesan dalam plasma, dengan metabolit yang paling biasa adalah 3 konjugat asid glukuronat (2-, 3- dan 6-O-glukuronida). Laluan utama metabolisme empagliflozin pada manusia adalah glucuronidation oleh uridine-5-diphospho-glucuronyl transferases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 dan UGT1A9. Terminal T0.5 yang dianggarkan untuk empagliflozin dalam fasa penghapusan adalah 12.4 jam. Dengan dos sekali sehari, kepekatan empagliflozin dalam keadaan stabil dicapai setelah dos 5. Selepas pemberian larutan empagliflozin secara oral, kira-kira 96% daripada dos yang diberikan dikeluarkan dalam najis (41%) atau air kencing (54%).

Dos

Secara lisan. Dewasa: Dos permulaan yang disyorkan adalah 10 mg sekali sehari dalam monoterapi dan digabungkan dengan antihiperglikemik lain termasuk insulin. Pada pesakit yang bertolak ansur dengan dos empagliflozin 10 mg sekali sehari dengan eGFR> 60 ml / min / 1,73 m2 dan memerlukan kawalan glisemik yang lebih ketat, dos dapat ditingkatkan menjadi 25 mg sekali sehari. Dos harian maksimum ialah 25 mg. Apabila empagliflozin digunakan dalam kombinasi dengan sulfonilurea atau dengan insulin, dos sulfonilurea atau insulin mungkin perlu dikurangkan untuk mengurangkan risiko hipoglikemia. Kumpulan pesakit khas. Keberkesanan ubat berkenaan dengan kawalan glisemik bergantung pada fungsi buah pinggang. Tidak diperlukan penyesuaian dos untuk pesakit dengan eGFR> 60 ml / min / 1,73 m2 atau CCr> 60 ml / min. Rawatan tidak boleh dimulakan pada pesakit dengan eGFR 2 atau CCr 2 atau dengan CCr di bawah 60 ml / min, dos empagliflozin harus disesuaikan atau dikekalkan pada 10 mg sekali sehari. Rawatan harus dihentikan pada pesakit dengan eGFR di bawah 45 ml / min / 1,73 m2 atau CCr di bawah 45 ml / min. Ia tidak boleh digunakan pada pasien dengan penyakit ginjal tahap akhir atau pada pesakit yang menjalani dialisis, kerana tidak diharapkan dapat bekerja secara efektif pada pasien tersebut. Tidak diperlukan penyesuaian dos pada pesakit dengan gangguan hati. Ia tidak digalakkan digunakan pada pesakit dengan gangguan hati yang teruk (peningkatan pendedahan, pengalaman terhad). Tidak perlu penyesuaian dos berdasarkan usia pesakit. Pada pesakit berusia 75 tahun dan lebih tua, peningkatan risiko penurunan volume harus diambil kira; ubat tersebut tidak digalakkan untuk digunakan pada pesakit berusia 85 tahun ke atas. Keselamatan dan keberkesanan empagliflozin pada kanak-kanak dan remaja belum dapat dipastikan. Cara memberi. Tablet boleh diambil dengan atau tanpa makanan. Mereka harus ditelan keseluruhan dengan air. Sekiranya dos tidak dijawab, ia harus diambil sebaik sahaja pesakit mengingatnya. Dos berganda tidak boleh diambil pada hari yang sama.

Langkah berjaga-berjaga

Kes ketoasidosis diabetes (DKA) yang jarang berlaku, termasuk kes yang mengancam nyawa dan maut, telah dilaporkan pada pesakit yang dirawat dengan perencat SGLT2, termasuk empagliflozin. Dalam beberapa kes, gambaran klinikal tidak normal, hanya dengan peningkatan glukosa darah di bawah 14 mmol / L (250 mg / dL). Tidak diketahui sama ada dos empagliflozin yang lebih tinggi meningkatkan risiko DKA. Risiko ketoasidosis diabetes harus dipertimbangkan sekiranya gejala tidak spesifik seperti mual, muntah, anoreksia, sakit perut, dahaga yang teruk, kesukaran bernafas, kekeliruan, keletihan atau mengantuk yang tidak biasa. Pesakit harus segera dinilai untuk ketoasidosis jika gejala seperti itu berkembang, tanpa mengira tahap glukosa darah. Rawatan dengan empagliflozin harus dihentikan segera pada pesakit yang disyaki atau didiagnosis dengan DKA. Rawatan harus dihentikan pada pesakit yang dimasukkan ke hospital untuk pembedahan besar atau penyakit teruk akut. Dalam kedua kes tersebut, rawatan dengan empagliflozin dapat dimulakan semula apabila keadaan pesakit stabil. Sebelum memulakan terapi dengan empagliflozin, pertimbangan harus diberikan kepada faktor-faktor yang menyebabkan pesakit mengalami ketoasidosis. Pesakit yang berisiko tinggi mendapat DKA termasuk mereka yang mempunyai cadangan fungsi sel beta rendah (mis.pesakit dengan diabetes mellitus jenis 2 dan tahap C-peptida rendah atau diabetes mellitus autoimun awal (LADA) atau pesakit dengan riwayat pankreatitis), pesakit dengan keadaan yang membawa kepada sekatan makanan atau dehidrasi teruk, pesakit yang telah mengurangkan dos insulin, dan pesakit dengan peningkatan keperluan insulin kerana penyakit akut, pembedahan atau penyalahgunaan alkohol. Inhibitor SGLT2 harus digunakan dengan berhati-hati pada pesakit ini. Memulakan semula rawatan perencat SGLT2 pada pesakit yang sebelumnya mengalami DKA semasa menggunakan terapi perencat SGLT2 tidak digalakkan, kecuali sebab lain yang jelas dikenal pasti dan diselesaikan. Empagliflozin tidak boleh digunakan pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 1 kerana keselamatan dan keberkesanannya belum terbukti pada pasien ini. Data terhad dari ujian klinikal menunjukkan bahawa DKA adalah biasa pada pesakit diabetes jenis 1 yang dirawat dengan perencat SGLT2. Rawatan dengan empagliflozin tidak boleh dimulakan pada pesakit dengan eGFR di bawah 60 ml / min / 1,73 m2 atau dengan CCr 2 atau CCr 2 atau CCr di bawah 45 ml / min. Empagliflozin tidak boleh digunakan pada pasien dengan penyakit ginjal tahap akhir (SNN) atau pada pesakit yang menjalani dialisis, kerana tidak diharapkan dapat berfungsi dengan efektif pada pasien tersebut. Dianjurkan agar fungsi ginjal dinilai sebagai berikut: sebelum memulakan rawatan dengan empagliflozin dan secara berkala semasa rawatan, iaitu sekurang-kurangnya setiap tahun; sebelum memulakan rawatan dengan ubat-ubatan lain yang mungkin memberi kesan buruk kepada fungsi buah pinggang. Kecederaan hepatik telah dilaporkan dalam ujian klinikal dengan empagliflozin; Hubungan kausal antara empagliflozin dan kecederaan hati belum terjalin. Peningkatan hematokrit telah diperhatikan dengan rawatan empagliflozin. Kesan empagliflozin terhadap perkumuhan glukosa urin berkaitan dengan diuresis osmotik, yang boleh mempengaruhi status hidrasi. Pesakit berusia 75 tahun ke atas mungkin berisiko lebih besar terhadap penurunan jumlah - terdapat risiko kesan sampingan penipisan isipadu yang lebih besar. Oleh itu, perhatian khusus harus diberikan kepada pengambilan cecair apabila diberikan bersama dengan ubat-ubatan yang boleh menyebabkan penipisan cecair (mis. Diuretik, penghambat ACE). Pengalaman dalam merawat pesakit yang berumur 85 tahun ke atas adalah terhad. Permulaan rawatan dengan empagliflozin tidak digalakkan pada kumpulan usia ini. Oleh kerana mekanisme tindakan perencat SGLT-2, diuresis osmotik yang berkaitan dengan glukosuria terapeutik boleh menyebabkan sedikit penurunan tekanan darah - berhati-hati harus dilakukan pada pesakit yang penurunan tekanan darahnya mungkin berisiko, misalnya pesakit dengan penyakit kardiovaskular, pesakit yang menjalani rawatan dengan pesakit antihipertensi dengan riwayat episod hipotensi atau pesakit berumur 75 tahun ke atas. Sekiranya terdapat keadaan yang boleh menyebabkan kehilangan cecair di dalam badan (mis. Penyakit gastrousus), disyorkan pemantauan hati-hati terhadap status penghidratan (mis. Pemeriksaan fizikal, pengukuran tekanan darah, ujian makmal termasuk hematokrit) dan tahap elektrolit. Gangguan sementara rawatan empagliflozin sehingga kehilangan cecair diperbetulkan harus dipertimbangkan. Penangguhan sementara rawatan empagliflozin harus dipertimbangkan pada pesakit dengan jangkitan saluran kencing yang rumit. Kejadian peningkatan amputasi anggota badan yang lebih rendah (terutama pada jari kaki) telah diperhatikan dalam kajian klinikal jangka panjang yang berterusan dengan perencat SGLT2 yang lain. Sama ada ini "kesan kelas ubat" tidak diketahui. Seperti semua pesakit diabetes, penting untuk memberi kesedaran kepada pesakit mengenai pencegahan penjagaan kaki. Pengalaman merawat pesakit dengan kegagalan jantung kelas I-II NYHA adalah terhad dan tidak ada pengalaman pada pesakit dengan NYHA kelas III-IV. Satu percubaan klinikal melaporkan bahawa 10.1% pesakit mengalami kegagalan jantung pada awal. Pengurangan kematian kardiovaskular pada pesakit ini sama seperti pada keseluruhan populasi kajian. Penyediaannya mengandungi laktosa - tidak boleh digunakan pada pesakit dengan gangguan keturunan yang jarang terjadi kerana intoleransi galaktosa, kekurangan Lapp laktase atau penyerapan glukosa-galaktosa.

Aktiviti yang tidak diingini

Sangat biasa: Hipoglikemia (apabila digunakan bersama dengan sulfonilurea atau dengan insulin). Biasa: kandidiasis vagina, vaginitis vulvitis, balanitis dan jangkitan genital lain, jangkitan saluran kencing (termasuk pyelonephritis dan sepsis urin), pruritus (umum), ruam, peningkatan kencing, peningkatan lipid serum. Tidak biasa: urtikaria, penipisan isipadu cecair (termasuk penurunan tekanan darah, penurunan tekanan darah sistolik, dehidrasi, hipotensi, hipovolaemia, hipotensi ortostatik dan sinkop), disuria, peningkatan kreatinin darah dan / atau penurunan kadar penapisan glomerular, peningkatan hematokrit. Jarang: ketoasidosis diabetes. Tidak diketahui: angioedema. Kes ketoasidosis diabetes yang jarang dan teruk, dan kes yang mengancam nyawa atau maut telah dilaporkan pada pesakit diabetes jenis 2 yang dirawat dengan perencat SGLT2. Pada sebilangan pesakit ini, perjalanan asidosis tidak normal, dengan hanya peningkatan kadar glukosa darah.

Komen

Pesakit yang mengambil ubat akan positif glukosa dalam air kencing mereka. Ubat ini mempunyai pengaruh kecil terhadap kemampuan memandu dan menggunakan mesin. Langkah berjaga-jaga harus diambil untuk mengelakkan hipoglikemia semasa memandu atau mengoperasikan mesin, terutamanya apabila diberikan bersama dengan sulfonilurea dan / atau insulin.

Interaksi

Empagliflozin boleh meningkatkan kesan diuretik diuretik thiazide dan loop dan boleh meningkatkan risiko dehidrasi dan hipotensi. Rahsia insulin dan insulin, seperti sulphonylureas, boleh meningkatkan risiko hipoglikemia. Oleh itu, apabila digunakan dalam kombinasi dengan empagliflozin, dos insulin atau agen rahsia insulin mungkin perlu dikurangkan untuk mengurangkan risiko hipoglikemia. Kesan ubat lain pada empagliflozin. Laluan utama metabolisme empagliflozin adalah glukuronidasi oleh UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 dan UGT2B7. Empagliflozin adalah substrat pengangkut pengambilan buah pinggang manusia OAT3, OATP1B1, dan OATP1B3, tetapi bukan OAT1 atau OCT2; adalah substrat P-glikoprotein (P-gp) dan protein ketahanan kanser payudara (BCRP). Pemberian bersama empagliflozin dan probenecid, penghambat enzim UGT dan OAT3, menghasilkan peningkatan 26% dalam Cagma empagliflozin plasma dan peningkatan AUC sebanyak 53%. Perubahan ini tidak dianggap penting secara klinikal. Kesan aruhan UGT pada empagliflozin belum dikaji. Pemberian ubat bersama yang diketahui menyebabkan enzim UGT harus dielakkan kerana risiko penurunan keberkesanannya. Kajian interaksi in vitro dengan gemfibrozil, penghambat pengangkut OAT3 dan OATP1B1 / 1B3, menunjukkan peningkatan dalam empagliflozin Cmax sebanyak 15% dan AUC sebanyak 59% berikutan pemberian bersama. Perubahan ini tidak dianggap penting secara klinikal. Perencatan pengangkut OATP1B1 / 1B dengan pemberian bersama rifampicin meningkatkan Cmax sebanyak 75% dan AUC empagliflozin sebanyak 35%. Perubahan ini tidak dianggap penting secara klinikal. Pendedahan kepada empagliflozin serupa ketika diberikan bersama dengan verapamil, perencat P-gp, dan tanpa verapamil, yang menunjukkan bahawa perencatan P-gp tidak mempunyai kesan yang signifikan secara klinikal pada empagliflozin. Kajian interaksi menunjukkan bahawa farmakokinetik empagliflozin tidak dipengaruhi oleh pemberian bersama metformin, glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, warfarin, verapamil, ramipril, simvastatin, torasemide dan hidroklorotiazid. Kesan empagliflozin pada ubat lain. Empagliflozin tidak menghalang, menyahaktifkan atau mendorong isoform CYP450. Empagliflozin tidak menghalang UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9, atau UGT2B7. Oleh itu, interaksi yang melibatkan isoform CYP450 dan UGT utama antara empagliflozin dan substrat yang ditadbir bersama enzim ini dianggap sangat tidak mungkin. Empagliflozin pada dos terapeutik tidak menghalang P-gp. Berdasarkan kajian in vivo, empagliflozin dianggap tidak mungkin menyebabkan interaksi dengan ubat-ubatan yang merupakan substrat P-gp. Pemberian bersama digoxin, substrat P-gp, dengan empagliflozin mengakibatkan peningkatan AUC 6% dan peningkatan Cmax digoxin sebanyak 14%. Perubahan ini tidak dianggap penting secara klinikal. Empagliflozin tidak menghalang pengangkut pengambilan buah pinggang manusia seperti OAT3, OATP1B1 dan OATP1B3 secara in vitro pada kepekatan plasma yang relevan secara klinikal, oleh itu interaksi dengan substrat pengangkut pengambilan buah pinggang ini dianggap sangat tidak mungkin. Kajian interaksi pada sukarelawan yang sihat menunjukkan bahawa empagliflozin tidak mempunyai kesan yang signifikan secara klinikal terhadap farmakokinetik metformin, glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, simvastatin, warfarin, ramipiril, digoxin, diuretik dan kontraseptif oral.