Interleukin-6 adalah salah satu molekul isyarat penting yang dihasilkan oleh sel-sel dalam sistem imun. Walaupun interleukin-6 mempunyai kesan pelbagai arah, tugas utamanya adalah untuk menyelaraskan proses keradangan di dalam badan, di mana kepekatannya meningkat hingga 100 kali.
Isi kandungan:
- Interleukin-6 - peranan dalam badan
- Interleukin-6 - mekanisme pengaktifan
- Interleukin-6 - metabolisme zat besi
- Interleukin-6 - penyakit autoimun
- Interleukin-6 - obesiti dan penyakit metabolik lain
- Interleukin-6 - gangguan mental
- Interleukin-6 - penentuan di makmal
- Interleukin-6 - penentuan di makmal
- Interleukin-6 - terapi yang disasarkan
Interleukin-6 (disingkat IL-6) adalah molekul isyarat yang tergolong dalam kumpulan sitokin. IL-6 dihasilkan dan dirembeskan terutamanya oleh sel-sel sistem imun seperti:
- monosit
- makrofag
- limfosit
Di samping itu, sel-sel yang tidak kebal seperti:
- fibroblas
- keratinosit
- kondrosit
- osteoblas
- endotelium
Juga, beberapa sel barah dapat menghasilkan IL-6.
Interleukin-6 - peranan dalam badan
IL-6 pertama kali dikenal pasti sebagai faktor pembezaan sel-B. Kajian kemudian menunjukkan bahawa IL-6 mempunyai lebih banyak kesan arah dan sistemik, seperti:
- memulakan dan mengembangkan tindak balas keradangan
- mendorong sintesis protein, yang disebut fasa akut
- rangsangan sel stem sumsum tulang, terutamanya dari garis-garis granulosit dan makrofag
- peraturan metabolisme tulang dengan mengaktifkan osteoklas
- pengaktifan dan pembezaan sel T
- rangsangan paksi hipotalamus-hipofisis-adrenal (HPA)
- mendorong kesan pirogenik dengan menaikkan suhu badan dan merangsang pengeluaran prostaglandin
Menariknya, IL-6 telah terbukti sebagai sitokin dua aktiviti, yang bermaksud bahawa, di satu pihak, ia dapat menunjukkan kesan anti-radang dengan mengaktifkan apa yang disebut dari jalur isyarat klasik, ia mengambil bahagian dalam percambahan sel epitelium usus dan menghalang kematian mereka yang diprogramkan (apoptosis). Sebaliknya, ia menyebabkan kesan pro-radang dengan mengaktifkan apa yang disebut laluan isyarat, kemudian mengaktifkan sistem imun.
Dalam keadaan fisiologi, tahap IL-6 dalam darah rendah. Faktor utama yang mendorong pengeluaran IL-6 adalah bakteria (mis. LPS) dan antigen virus. Apabila jangkitan mikroba atau kerosakan tisu disebabkan oleh, misalnya, trauma, tindak balas imun akut berkembang dan tahap IL-6 meningkat dengan mendadak.
Interleukin-6 - mekanisme pengaktifan
Antigen mikroba dikenali oleh reseptor TLR selular (Toll-like reseptor) yang terdapat, antara lain, di di permukaan makrofag. Di samping itu, agen tidak berjangkit seperti kerosakan tisu yang disebabkan oleh luka bakar boleh menyebabkan lisis sel, yang juga dapat dikenali oleh TLR. Akibat daripada pengaktifan TLR yang mendorong ekspresi IL-6 di dalam sel.
Hati telah lama dianggap organ sasaran utama untuk IL-6. Hati bertindak balas dengan cepat terhadap kehadiran IL-6 melalui sintesis protein, yang disebut fasa akut, yang merangkumi: C-reactive protein (CRP), serum amyloid A (SAA), fibrinogen, hepcidin, haptoglobin dan alpha-1-antitrypsin. Oleh itu, dalam praktik klinikal, tahap protein fasa akut dalam darah digunakan untuk menilai keparahan keradangan.
IL-6 kemudian mengaktifkan sejumlah sel imun seperti sel T dan sel B, yang berubah menjadi sel plasma penghasil antibodi. Apabila IL-6 mencapai sumsum tulang, ia merangsang pembezaan sel stem darah, termasuk pematangan megakaryosit yang melepaskan platelet. Peningkatan platelet adalah ciri keradangan.
Melalui mekanisme yang disebutkan di atas, IL-6 memulakan dan mengatur tindak balas keradangan akut dan memudahkan perkembangannya ke fasa berterusan. Memanjangkan fasa berterusan mengakibatkan pengumpulan sel-sel sistem imun dalam tisu dan pemusnahannya. Oleh itu, pengeluaran IL-6 mesti diatur dengan ketat, kerana jumlahnya yang salah dapat mengakibatkan perkembangan penyakit radang seperti barah atau penyakit autoimun.
Interleukin-6 - metabolisme zat besi
IL-6 mendorong pengeluaran hepcidin, yang mempengaruhi pengaturan kadar besi dengan mempengaruhi mekanisme pengangkutan besi. Oleh itu, hepcidin menghalang pelepasan zat besi dari makrofag dan hepatosit, serta penyerapan semula dalam usus.
Mekanisme ini mempunyai justifikasi biologisnya, kerana semasa jangkitan, kekurangan zat besi membatasi penggandaan mikroorganisma dan merupakan salah satu mekanisme pertahanan anti-berjangkit.
Akibat dari keradangan yang berpanjangan dan hepcidin yang berlebihan adalah anemia yang berkaitan dengan penyakit kronik.
Interleukin-6 - penyakit autoimun
IL-6 memudahkan pengembangan tindak balas imun yang diperoleh dan mengarahkan perjalanannya. Pelbagai populasi limfosit Th (pembantu) memainkan peranan penting dalam tindak balas imun, dan apabila diaktifkan oleh sitokin yang sesuai, mereka dapat membezakan arah spesifik tindak balas imun.
IL-6 mendorong pembezaan limfosit Th ke limfosit Th17 yang menyumbang kepada perlindungan terhadap jangkitan bakteria atau kulat. Sebaliknya, IL-6 menghalang pembezaan limfosit Th1 yang berperanan dalam homeostasis imun.
Dipercayai bahawa gangguan peraturan yang memihak kepada limfosit Th17 terlibat dalam pengembangan penyakit autoimun, kerana mengganggu toleransi imun terhadap jaringan sendiri. Oleh itu, walaupun IL-6 mungkin melindungi dari banyak penyakit berjangkit, namun kegiatannya nampaknya menjadi kunci untuk memahami patomekanisme penyakit autoimun.
Pemerhatian ini disahkan oleh kajian pada tikus dan manusia di mana menyekat pengeluaran IL-6 mengurangkan kerentanan terhadap penyakit Castleman, rheumatoid arthritis atau lupus erythematosus sistemik.
Interleukin-6 - obesiti dan penyakit metabolik lain
Pada masa ini, diduga bahawa obesiti adalah penyakit yang disertai dengan keradangan kronik peringkat rendah. Makrofag pro-radang yang terdapat dalam tisu adiposa patologi adalah salah satu sumber IL-6 yang paling penting pada orang yang mempunyai berat badan berlebihan.
Berasal dari tisu adiposa, IL-6 mungkin mempunyai kesan buruk terhadap metabolisme badan, antara lain. melalui lipolisis berlebihan dan pembebasan trigliserida, dan penurunan kepekaan insulin. Telah ditunjukkan bahawa kepekatan IL-6 dalam darah berkorelasi dengan obesiti, ketahanan insulin dan sindrom metabolik.
Interleukin-6 - gangguan mental
Selalunya orang dengan penyakit autoimun atau metabolik mengalami keletihan kronik, gangguan tidur dan mengantuk yang berlebihan pada waktu siang.
Salah satu sebabnya ialah pengaktifan jalur imun-inflamasi yang dimulakan oleh IL-6, yang berfungsi sebagai penghubung antara sistem imun dan sistem saraf. Oleh itu, ia mempunyai kemampuan untuk mengatur ekonomi neurohormonal.
Menariknya, kepekatan IL-6 dalam badan diselaraskan dengan irama sirkadian, di mana kepekatannya lebih rendah pada siang hari dan lebih tinggi pada waktu malam. Ini dapat menjelaskan beberapa kejadian sombong pada tahap bukan fisiologisnya sepanjang hari.
Keupayaan keradangan, khususnya IL-6, untuk mempengaruhi tahap neurotransmitter seperti serotonin, menyebabkan anggapan bahawa sitokin pro-radang mungkin dikaitkan dengan gangguan mental seperti kemurungan atau skizofrenia. IL-6 boleh mempengaruhi laluan metabolik di otak dengan:
- pengaktifan paksi hipotalamus-hipofisis-adrenal (HPA), yang mengakibatkan peningkatan rembesan hormon tekanan - kortisol.
- menurunkan tahap serotonin dan melatonin akibat daripada triptofan beralih ke jalur kynurenine (triptofan adalah pendahulu kepada sintesis serotonin dan kemudian melatonin)
- neurogenesis, iaitu proses pembentukan sel saraf baru (terutamanya di hippocampus)
Telah ditunjukkan bahawa orang yang menderita kemurungan meningkatkan aktiviti sel-sel sistem kekebalan tubuh dan meningkatkan kepekatan IL-6 dalam darah mereka.
Pemerhatian ini juga disahkan oleh kajian pada tikus makmal yang diberikan secara subkutan campuran sitokin tertentu.
Pada tikus, ia menyebabkan gejala khas kemurungan - keletihan, insomnia, kehilangan selera makan. Dalam literatur ilmiah ini disebut "teori keradangan kemurungan".
Telah ditunjukkan bahawa tahap IL-6 yang lebih tinggi pada masa kanak-kanak (yang mungkin berlaku, misalnya, dari pengalaman traumatik) dikaitkan dengan peningkatan risiko mengembangkan kemurungan dan psikosis pada masa dewasa. Tahap peningkatan IL-6 juga diperhatikan pada orang dengan skizofrenia teruk dan gangguan bipolar. Menariknya, tahapnya menurun dengan ketara selepas rawatan dan pengampunan.
Interleukin-6 - penentuan di makmal
Kajian menunjukkan bahawa peningkatan kepekatan sitokin proinflamasi, termasuk IL-6, adalah 2-4 kali lebih tinggi pada orang tua berbanding yang muda. Fenomena ini disebut "radang," iaitu keradangan yang menyertai penuaan.
Walaupun asas molekul fenomena ini belum dijelaskan, dipercayai bahawa ia mungkin berlaku, antara lain, dari perubahan kepekatan hormon seks dengan usia, kerana pengeluaran IL-6 bergantung kepada mereka.
Peningkatan tahap IL-6 dalam darah diperhatikan pada pesakit pascamenopause dan andropausal. Dipercayai bahawa peningkatan kepekatan IL-6 dengan usia mungkin menjadi salah satu penyebab gangguan penuaan yang menyerupai gejala keradangan kronik, seperti osteoporosis, anemia, atau peningkatan protein CRP.
Interleukin-6 - penentuan di makmal
Dalam keadaan keradangan, kepekatan IL-6 dapat meningkat hingga 100 kali ganda, oleh itu kepekatannya dalam darah mungkin merupakan penunjuk keradangan yang sensitif tetapi tidak spesifik. Kepekatan IL-6 ditentukan dari darah vena puasa.
Kepekatan IL-6 boleh meningkat dalam:
- dalam penyakit autoimun, seperti rheumatoid arthritis, arthritis idiopatik remaja, penyakit radang usus
- neoplastik, misalnya barah kolorektal, barah hati, limfoma
- penyakit saraf, seperti penyakit Alzheimer
- penyakit paru-paru seperti asma
- jangkitan bakteria dan virus
- penyakit metabolik, seperti obesiti, diabetes jenis 2, sindrom metabolik
- anemia penyakit kronik
- gangguan mental, seperti kemurungan, skizofrenia
- osteoporosis
- trombosis
- reaksi penolakan pemindahan
- komplikasi obstetrik
Penilaian kepekatan IL-6 dalam darah dalam amalan klinikal memungkinkan untuk:
- penilaian tahap keparahan jangkitan
- diagnosis sepsis, terutama pada bayi baru lahir
- penilaian prognosis pada pankreatitis akut dan radang paru-paru
- penilaian risiko awal penolakan pemindahan
- memantau keadaan pesakit selepas operasi
- pemantauan kehamilan yang terancam
Interleukin-6 - terapi yang disasarkan
Memandangkan keradangan yang dimediasi IL-6 menyertai banyak penyakit kronik, ini mungkin merupakan sasaran terapi yang penting. T.
ocilizumab adalah antibodi IgG monoklonal manusiawi yang diarahkan terhadap reseptor IL-6. Dengan mengikat reseptor, tocilizumab menyekat pemberian isyaratnya melalui IL-6.
Ujian klinikal dengan tocilizumab bermula pada akhir 1990-an, dan pertama kali diluluskan secara rasmi untuk rawatan penyakit Castleman di Jepun pada tahun 2005.
Sejak itu, tocilizumab telah digunakan sebagai terapi biologi lini pertama untuk rawatan arthritis rheumatoid sederhana hingga teruk di lebih dari 100 negara dan untuk arthritis idiopatik remaja di Jepun, India, Amerika Syarikat dan Kesatuan Eropah.
Ujian klinikal sedang dijalankan untuk menilai keberkesanan tocilizumab dalam penyakit kronik yang lain.
Antibodi lain yang menyekat jalan IL-6 adalah sirukumab, yang kini sedang menjalani ujian klinikal dalam rawatan gangguan kemurungan.
Sastera:
- Gołąb J., Jakubisiak M., Stokłosa T., Lasek W. Imunologi. PWN 2012
- Borovcanin M. M. et al. Interleukin-6 dalam Skizofrenia - Adakah Terdapat Perkaitan Terapi? Bahagian Depan Psikiatri. 2017, 8, 221.
- Grygiel-Górniak B. dan Puszczewicz M. Keletihan dan interleukin 6 - hubungan pelbagai aspek. Rheumatologi 2015, 53, 4, 207-212.
- Narazaki M. dan Kishimoto T. Cytokine IL-6 Dua Muka dalam Pertahanan dan Penyakit Tuan Rumah. Int J Mol Sci. 2018, 19 (11), 3528.
- Kontny E. dan Maśliński W. Interleukina 6 - kepentingan dan peranan biologi dalam patogenesis rheumatoid arthritis. Rheumatologi 2009, 47, 1, 24-33.
- Czepulis N. dan Wieczorowska-Tobis K. Interleukin 6 dan umur panjang. Nowiny Lekarskie 2013, 82, 1, 97–100.
- Wojtaszek M. et al. Penilaian kegunaan prognostik Il-6 dalam reaksi keradangan. Kejururawatan dalam bidang anestesiologi dan rawatan intensif 2015, 1 (1), 31–38.
Baca lebih banyak artikel oleh pengarang ini
---choroba-tropikalna.jpg)
---czy-gryzie-czy-jest-szkodnikiem.jpg)
